回归整体：整体原则

传统概念上人们认识的肿瘤是病理生理界限清楚的异常生长物：肿瘤细胞是一群失去生长控制且生物学行为异常的细胞；肿瘤不受机体正常生长调节机制的调控，失控性生长并破坏正常组织与器官；异质性、浸润性和转移性是其基本特征；肿瘤的成因复杂多样，包括人体内在的遗传因素、局部微环境因素和免疫学因素及外在的生物、物理和化学等诱导和致突变因素等。现代癌症诊疗体系是伴随自然科学的快速发展而建立起来的，采用的研究方法明显打上自然科学研究的烙印，其主要逻辑认为一切生命活动均可用物理化学的方法进行线性分析还原，表现为把一个完整的人体分解成若干“元件”，并进一步分解成直到各种分子来进行分析，寄希望通过找到明确病因予以解决。事实上，现代医学除了解决了一些感染性疾病外，对于癌症这样复杂性疾病的原因不是单一的，而是非常复杂因素及其相互作用。无论在诊断方面还是在治疗方法弊端很大，甚至可以说，癌症研究“战略”方向上完全错了。另一方面，医学不仅仅是单纯的自然科学，还是一门独特的人文科学，任何医疗行为都要符合人性的要求及医疗法规，并且明显存在着疾病的“个体化”与医疗法规的统一性的矛盾，以及伦理学的人道化要求。恶性肿瘤在生长过程中变得越来越有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤的异质化有关。肿瘤的异质化是指一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。由于这些不同，肿瘤在生长过程中得以保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆[2]。在现有“还原论”主导的医疗体系中，逐步建立整体观的“个性化”诊疗体系是当代医学“急迫”’的任务，而且也是对我们全人类意义非常巨大。

1现代疾病诊断方法及弊端

正如现代医学通过分析人体物质成分的改变来了解疾病，以及运用化学物理分析的方法来进行疾病评估诊断的，其最大问题忽视人体的完整性及功能的评估，即忽视系统整体功能的“涌现性”。在现代医学诊疗体系中人体被分解成各个器官、组织及细胞分子，在诊断疾病时，只注意到器官组织分子的改变，而无视于人体其他器官、组织的生理状态及其相互关系作用的情况。人体是一个非常复杂网络系统，每一个不同的个体尤其不同的复杂特点，每一个个体均有其自身独特的变化发展规律，而不应该把每种千差万别的疾病，根据出现病理情况的主要器官部位，给予同样的诊断，事实上，每一个诊断为同一疾病的个体，其病理生理特征千差万别。鉴于人类思维及认识能力的局限性，人类不可能掌握各种疾病的整体特征，从大数据的角度，每一种疾病起其属性即为其各种数据信息的总和。目前诊断疾病仅仅根据疾病少数的几个特征或数据，做出定性诊断，然后根据诊断给予“千人一方”的治疗方案。这就决定了现代诊疗的“盲人摸象”特点，存在极大片面性。

从诊断方法手段来说，现代医学依赖各种高精尖影像学及血液分析设备对人体的某种组织器官或肿瘤的结构成分进行分析，甚至采用组织活检这种创伤巨大的方法，而据此作出各种判断，这种诊断方式是局部的片面的，与上述方式及出发点如出一辙，仅仅分析物质成分的改变，无法作出整体功能的评估，另一方面必须付出大量的人力物力以及身体的伤害等成本。中医主张“天人合一”的整体观，千百年来为国人的健康作出巨大贡献。通过观察人体外在的变化，通过“中医四诊”方法，而推测人体内在脏器的功能的诊断方法为未来智能医学提供正确的思路，试图做出具有整体的功能的评估与预测价值的诊断。癌症是全身性疾病，表现为肿瘤的形成是整个人体各大脏器运行的结果，同时癌症全身移行甚至转移。对于癌症患者的诊断，既要反应癌症生物学特性，又要反映人体全身功能状态。中医可以根据望闻问切判断病人基本体质即病人全身状况；反过来癌症本身的生物学属性，只能依靠现代科技分子生物学进一步探索明确。

限于人类思维能力及生产力水平的局限性，中医四诊这种建立在类比思维及模糊思维的基础上经验总结，其效能也不尽人意。现代科技的发展及人工智能技术的高速发展，将会为人类复杂系统的分析提供精细解析工具，可以把人体外在的各种表像像血液检测一样解析出多种数据，形成一个某个个体特定的数据组，这些数据通过计算机大数据分析，在大数据库足够大的情况下，才能做出科学合理的预判。从目前来看，我们所能做的，一方面把中医四诊、西医理化检测结果及分子生物学数据集成在一个数据库中，并与疾病特征及变化规律相结合，通过大数据挖掘，从而实现诊断的无创化及整体观。

目前具体采用多种数段整合的方法包括：基因测序分子生物学技术、西医理化检测方法、中医四诊信息、量子检测信息等方法，运用这些方法既可对人体进行全面评估，又可以对肿瘤的生物学特性，即便如此，由于大数据库建设的滞后，目前很难实现智能化的诊断与预警。

对于实体癌症，局部形成肿块往往非常突出且引起症状重，外科手术切除、放射治疗和化疗被誉为治疗学的“三大支柱”，近年来迅速发展起来的生物治疗和靶向性治疗又给肿瘤的防治增添了新的武器。但手术治疗仅是局部治疗，最多算得上区域性抗癌治疗，但癌症是全身病，表现为癌细胞随血流全身播散，甚至转移至全身，手术局部切除或放射性消灭肿瘤局部，但最多仅仅消灭肿瘤局部，并不能解决癌症根本问题，更何况外科手术及放疗对人体免疫力及其它器官带来巨大的损伤。其最大的优点就是能将肿块完整地切除，效率高但这只适合早期肿瘤或者说适合于没有转移或不易转移恶性肿瘤；对于中、晚期或已发生转移的患者来说，手术往往促进肿瘤的发展，通常谓之为的“根治性手术”，却实难“根治”，充其量仅仅“裸眼或影像学水平”的“根治”而已，远不能获得临床水平根治。不仅解决不了肿瘤问题，反而会人为加剧肿瘤进展。手术切除亦可产生一定的功能影响，降低了患者的生存质量。

放射治疗的5年生存率基本上没有超过15%的。造成这种疗效不满意的原因，主要在于肿瘤的复发和转移。放射治疗对肿瘤的局部控制效应不如外科手术，且对照射区的正常组织也有杀伤作用，同时亦可导致乏力、恶心、食欲不振等全身不良反应；放射线本身亦可造成医源性损伤，如放射性脊髓炎、放射性肺炎、放射性脑坏死等。虽然肿瘤的化疗近年来发展很快，但对大多数实体瘤而言，根除性化疗的前途仍不容乐观。

化学治疗设计原则通常为“大剂量、足够疗程”，5年生存率更低。化疗药物在抑制肿瘤细胞生长或杀伤癌细胞的同时，对机体内正常繁殖的各类细胞同样也有不同程度的毒性作用，用“敌我不分”来形容也不为过，尤其是骨髓造血细胞和胃粘膜上皮细胞受到的损害最重。另外，化疗药物的严重毒副反应，以及多药耐药等，仍然是十分棘手的问题。 以上种种弊端，限制了这些治疗方法在肿瘤治疗尤其是晚期肿瘤治疗中的应用。

虽然近年来发展起来的生物治疗和靶向性治疗展现了一定的疗效，同样受制于“还原论”的影响，分子靶向治疗仅仅针对癌细胞某一信号通路关键分子或即所谓的“靶点”，癌细胞始终处于“杂乱”的突变过程，不同癌细胞个体甚至同一癌细胞不同时期其生物学特性差异巨大，并不是同一个体的癌细胞具有同质性，甚至癌细胞信号通路还存在替换的路径，即使某一通路被阻断，随即产生替换的路径。免疫治疗尤其是特异性免疫治疗，目前多数为利用肿瘤特异性抗原作为治疗途径，同样癌细胞并不表达完全相同的抗原。目前临床试用阶段显示的效果也不尽人意，距离问题的解决还有非常遥远的距离，如不改变策略，也许永远难以战胜癌症。

首选通过手术的手段完全消灭，这种广为流行的方法体现了人们对癌症本质认识的不足，往往造成不合理治疗甚至过度治疗，肿瘤治疗仍然需要遵循“整体治疗，个性化方案”的原则，但目前临床上仍然重视统一治疗标准，如手术、放疗和化疗，生物靶向治疗等，忽视通过整体调节及其它辅助治疗对肿瘤患者体内抗御肿瘤力量的构建和维护，没有做到真正的整体调理和个体化的局部治疗。可以说，现实中的肿瘤手术、化疗和放疗等治疗方法，只是盲目的去除患者的肿瘤负荷，阻止肿瘤进展，杀灭肿瘤细胞，而不能根本性改变肿瘤产生的整体性原因及人体癌细胞全身转移的问题，而且肿瘤化疗药物和放疗对肿瘤疗效充满“不确定性”，在肿瘤细胞被杀伤的同时，正常细胞也会因为剂量的不断增大而更多地被杀伤，怎样很好地把握肿瘤有效杀伤和尽量减低对正常组织细胞的负面影响之间的关系是目前难以把握的尺度。

另外，化疗药物对肿瘤的杀伤是指数杀伤模式，即使是最敏感的化疗药物、最有效的化疗方案，也不可能通过化疗而杀灭所有的肿瘤细胞而治愈，身体内也会有残存的肿瘤细胞，称为微小残留病。更重要的是，由于临床的忽视，反复化疗，不断破坏业已存在的、有限的肿瘤免疫能力，肿瘤进展加速、加剧、甚至最终肿瘤爆发是不可避免的。因此，目前恶性肿瘤治疗中存在的问题根本上是理念的问题，也就是对肿瘤本质的认识问题、重新定位肿瘤与免疫的关系问题、对肿瘤治疗策略重新调整的问题。总之，对肿瘤患者进行手术、放疗、化疗和免疫治疗的综合治疗，并高度合理的个体化方案，是肿瘤治疗的希望所在，而肿瘤的免疫治疗则是其中必不可少的重要方面，也是未来肿瘤治疗取得突破的希望所在。肿瘤免疫治疗需要遵循系统性、持续性、合理性的原则，可能需要在全身内环境、肿瘤组织局部、免疫细胞水平、信号分子水平、调控基因水平不同层面上都“有所作为”。

2循证医学、临床指南局限性

过去二十年，在整个临床研究领域，循证医学“一统天下”，实践过程包括两个方面：提供证据和使用证据：在全世界整个医学界，对特定疾病的特定诊疗方案，进行大样本对照试验或系统评价，扬弃有些无效或不安全的方案，力争提供有临床应用价值的最新、最真实可靠的研究结果筛选出来，作为证据通过网络供全世界临床医生采用。对尚无可靠依据的诊疗方案，则提请临床继续研究探索。循证医学三种形式：大样本前瞻性临床试验，尤其是大样本随机对照试验（RCT）；Meta-分析；循证指南。循证指南基于RCT和Meta-分析，尤其是后者，在权威的循证医学国际组织Cochrane协作网的定义中，是所谓的“最高级别”的临床证据，被认为是制定指南以及指导临床医生进行诊疗决策最重要的科学依据。其理论根据建立在自然规律的认识基本范式：因果解释，总是认为任何疾病均可以一个或多个病因，当因果关系确定时，只要解决好病因，疾病就会迎刃而解；而当疾病与病因不满足确定性的因果关系原则时，则可用概率统计来把握，循证医学正是建立在这种不确定因果关系的数据统计之上的一种方法学，作为近年来人们奉之为“金科玉律”临床指南的主要依据，构建了现代医学的基础，人们很难想象这种医学范式会有问题。

循证医学创始人之一萨基特（David Sacket）曾经指出，慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施方可称为循证医学。然而，在循证医学向的发展进程中，由于制定据分级体证系时，过分强调Meta-分析和大样本RCT的作用，使得在实践中，临床研究者和广大的医务人员逐渐把最佳证据理解为：大样本RCT以及基于这类研究的Meta分析。随着时间的推移，越来越多的RCT和Meta-分析已经显示出各种自相矛盾性，使得临床医师无所适从。

其实，早在20世纪，把自然现象的科学解释简化为确定性的因果链追溯或概率性相关研究的思维方法，即被称之为“还原分析方法”不适合人体复杂性疾病，这也是导致“头痛医头”“割裂性”“教条式”现代医学模式战略性错误的根本原因之所在，甚至可以认为是人类“灾难性”错误。这种错误性战略指导下循证医学，从根本上不可能对癌症治疗起到很好的作用。共性代替个性  “千人一方”，实际上极不规范。

循证医学本身的科学性同样引起质疑。任何RCT都将面对如下的、无法回避的挑战：对最终考察目标的可造成实质性影响的因素远远多于人们最初的预想。随机化试图控制的是存在于患者个体间的差异。本质上，从基因组、蛋白质组学、及各种症状的个体差异十分巨大，影响病情发展的因素十分众多，构成了有着数以万记甚至更多维度的超高维空间，无法再有限的试验对象进行正态分布，现实中的RCT，能纳入成千个样本的，已经是相当难得的大型研究了，现实中面对超高维空间中的个体差异，几乎完全不可能是做到真正随机。此种情形下，对一个RCT中发现的存在于组间的临床结局的“显著性”差异，其真实原因有很大可能是由完全不可控的偏倚所造成的。再者，这种建立在随机不确定性基础之上的临床指南，面对的是个体化的活生生的人，这种指南对于群体来说也许科学上准确度有其进行性，但对于一个具体的生命，需要的是确定性治疗，这种不确定性，意味着一部分受害者付出受伤甚至生命的代价，因此从理论上说，建立在不确定性因果关系的循证医学是违背医学的人性化原则的。在医疗技术上，无法绝对保证成功，但理论上不能“投降”，在科学技术如此发达的今天，我们完全可摒弃建立在所谓“循证”基础之上现代医学理论。

Meta-分析把不同时间、地点或由不同研究者所进行的试验进行统计学处理而得出的循证医学最高证据，具是具有先天缺陷，其“一致性”（homogeneity）受到质疑，所研究的对象存在“异质性”（heterogeneity）：即使临床试验是针对同一类疾病、同种治疗手段而开展的，由于人和人之间具有的差异性，由于试验设计以及试验环境的差异性，我们不可能找到绝对相同的两个研究。但研究间可以存在大小不等的相似性。当在不同时间、地点或由不同研究者所进行的试验具有相当的相似性时，合并它们就是合理的。为达此目的，就必须确定一种分类界限：即从大量研究中找出一些具相似研究，并确认它们本质上的相似性，将它们和别的、本质上完全不同（差异过大）的研究区分开来。异质性指的就是这种存在于研究之间的、根本上的差异性。本质上不同的研究不应当合并，不解决异质性问题而进行的任何Meta-分析，是不科学的。所以，应该认识到，RCT这一诞生于半个世纪之前的研究范式，其方法学基础是虚幻的：随机化可平衡个体变异，能够保证的仅仅是每个参加实验的对象均有“同等机会”被分配到试验组和对照组当中，但不能保证每个影响实验结局的因素都有“均等机会”被分配到两组当中。引入新方法，建立新一代循证医学的研究范式归根结底，RCT、队列研究以及病例-对照研究，其哲学本体其实并没有太大差别：此即观察和收集数据。神秘化、毫无节制地崇拜大样本、前瞻性临床试验以及基于这些试验的Meta-分析，实在是一种迷信。最新研究发现，Meta-分析在方法学上有其先天不足和不可靠性，而且经典异质性检验在理论与统计学上也有缺陷。

所以，应该认识到，RCT这一诞生于半个世纪之前的研究范式，其方法学基础是虚幻的：随机化可平衡个体变异，能够保证的仅仅是每个参加实验的对象均有“同等机会”被分配到试验组和对照组当中，但不能保证每个影响实验结局的因素都有“均等机会”被分配到两组当中。

英国格拉斯哥著名全科医生Des Spence指出：面对复杂的疾病生物现象，应该承认：第一代循证医学及其背后的、基于18-19世纪古典统计学思想的研究范式，到了应该被扬弃的时候。循证医学早在上世纪90年代无意中开始与制药业产生各种联系，彼时由于医药代表们的推销往往缺乏证据，而使我们有能力抵挡住糖衣炮弹的攻击。然而，这些药企发现，循证医学对他们而言是一种机遇，而非挑战。研究证据，尤其是在权威期刊上发表后，其价值可能超过千千万万名医药代表的营销。而今天的循证医学，就好比一把上了膛的枪，顶在临床医生的头上，“你最好乖乖地照着临床证据做”，医生们没有任何自我裁量的空间。如今的循证医学甚至已经成为过度诊断和过度治疗的元凶。Des Spence强调，没有所谓的“证据”，你就不可能在指南中占到一席之地。这根本就是一种“定制的偏倚”，就像“房间里的大象”，谁都无法回避，因为大多数的研究都是由药企控制并资助的。这样一来，药企就可以和循证医学联手，把不合理的诊断合法化，扩大药物的适应症，甚至可以让医生为各种疾病处方同一药物。2012年，英格兰一年的处方总量高达十亿，十年间猛增66%。这无论与疾病的医疗支出还是人口的老龄化趋势都是不相符的，唯一的解释就是各种证据支持的联合用药方案。药企的使命就是给我们都扣上各种疾病的帽子，尽管我们感觉很好。而基于循证医学的筛查方案，就好比健康幸福的联合收割机，只会出现越来越多的过度诊断和各种不幸。　　　　有谁真正关心科学研究的清泉是否被污染，是否存在欺骗、虚假诊断，数据是否都是短期的，研究的管理是否混乱，调查问卷无法核实，或者虽然具有统计学意义，但与临床结果没有相关性呢？本应提供严格监察的专家们都抵挡不了诱惑，甚至英国国家卫生与保健评价研究院（NICE）和Cochrane协作组织也不会排除存在利益冲突的学者，后者当然带有预定的目标。如今的循证医学正在自毁长城，越来越失去了他应有的客观和公正。

3辨病、辩证、辩微生态、辩分子网络

人类认知能力的局限性永远无法穷尽其自身复杂巨系统所有网络特点，只能从不同的需求，或者说主要存在的问题或矛盾作为线索，通过归纳-分析-归纳循环往复，运用网络化建模的方法，抽丝剥茧，不断深入掌握疾病的发展规律。数学模型只是对癌症及机体核心网络系统的抽象刻画，具体如何逼近真实的人体或肿瘤的运行规律，取决于数据库的构建及有效的数据挖掘。人类几千年来，无论东西方医学，均是根据疾病的表现来进行分类认识的，只不过西医从局部病理变化，中医则从功能区块来区分，辨病辨证才是二者结合的良好手段。通过辨病，可以了解癌症组织来源及形成癌症的人体各种特征，尤其是近几十年来，在治疗上也形成各种不同的针对组织器官及全身的各种治疗方法。中医从整体出发，运用“八纲辩证”对形成癌症的人体组织器官功能水平功能网络状态或特征及体质特征进行辨别，并形成相应的治疗方法。人类作为自我意识的群体，心理的网络状态特质、营养代谢的特点、人体微生态分子网络的区分、免疫网络系统的功能状态、躯体的微循环组织网络系统的状况及自然社会环境各种信息交换等均参与并影响疾病的发生发展，认识疾病必须从上述各条“线索”或影响关键因素着手，分别探讨各自形组成的多层次的复杂网络系统，尤其生物网络状态的特点功能特点，主要取决于蛋白质相互作用。

通过既有的医学知识，可对各种不同特点癌症患者进行分型，在人类可认识的范围内，首先可进行辨病、辩证、辩营养代谢分型、辩心理分型，分别根据患者病理损害机制、中医通过患者的不同表现，逐级进行分型，并建立各种亚型的诊断标准或模型，无疑大大降低数据的维度，避免“维度灾”。另一方面，分别对不同层级的亚型进行甄别，为认识癌症个性化诊疗迈出重要的一步。从复杂网络建模技术角度来 说，通过不同角度辨别疾病，实际上在把各种功能模块网络相近的个体汇聚起来，使“无限多”的维度大大降低。

4整体整合原则

中国医学的前辈早在1959年就提出“预防为主，中西医结合，临床与科研并举，综合治疗”的四项基本方针，其中整合医学与转化医学的理念较之欧美要早了近40年。这一极具中国特色的整合治疗理念理应与近10多年来引进的欧美循证医学理念、转化医学理念等整合成一套更为科学的肿瘤治疗体系。但我们没有看到这一结果，看到的却是我国肿瘤界对循证医学指南奉为经典，紧跟跨国公司潮流，懒于思考，更无所创新的可悲现状。很多临床医生，在指南中找不到治疗方案，面对中晚期肿瘤病人只能是一筹莫展。有些医生以“千人一药，万人一方”的治疗方式对病人进行治疗。这种教条僵化的医疗思维与行为怎么可能提高中晚期肿瘤病人的疗效呢？

上世纪40年代美国的“曼哈顿计划”和60年代的“阿波罗登月计划”是人类现代系统科学论一次伟大的实践。中国的钱学森为国人奉献的《系统科学论》,给国人的这把系统科学的“智慧钥匙”，依然是今天中国向科学现代化进军的强大助推器。

单一的技术理念与技术产品，过细的学科与专业分级已在诸多医疗实践中难以胜任护卫人类健康的使命。即使是针对糖尿病、高血压、慢阻肺等非肿瘤性的慢性病，不实施整合治疗都难以获得疗效，更何况是面对机制复杂、异质多态的中晚期肿瘤治疗。一定要有全局观念、整体观念，即不仅考虑到某个或某些脏器的疾病诊断，还必须考虑到与之可能相关的其他器官病变，以及诸多病变之间的复杂因果关系。而在诊疗决策时更应强调整体观念，绝不能只见树木，不见森林，更不能头疼医头，脚疼医脚。一定要在把握全身各个主要器官病变的总体及其相互关系中制定针对全身病变的各种治疗原则和方案，要顾此及彼，而不是顾此失彼，尤其是关注主要脏器的功能。在应用某一种治疗方案时必须充分考虑到它对该器官及其他器官结构和功能的影响，不能一叶障目，要尽可能地减少医源性损害。因此，自上世纪90年代，几乎在循证医学理念问世的同期，整合医学理念也破土而出。继之成立的美国整合医学会更被赋予“21世纪的医学会”的盛名。时至今日，整合医学理念在欧美医学界已成风行之势，而整合医学中心更是在哈佛、耶鲁、约翰·霍普金斯、剑桥、牛津这些世界顶级医学院校涌现出来。

近年来，随着人类基因组计划的完成以及肿瘤基因组计划的快速推进，生物芯片与高通量检测技术的进步，大量分子标志物的发现及分子靶向药物的诞生，对肿瘤的分子分型和预后发展提供了重要的参考，也使治疗模式开始向个体化治疗方向发展。

同时，恶性肿瘤细胞的一个重要特点就是由于其基因组的不稳定性，造成细胞分裂延续过程中不断产生新的变异细胞，并出现具有不同生物特性的变异细胞群体（异质性）。而针对肿瘤基因组的大规模测序研究也揭示，罹患相同类型肿瘤的不同个体肿瘤组织的基因突变谱差异很大。因此，与癌变有关的基因参与的复杂性，造成了个体反应的不同，这是肿瘤分子分型和个体化治疗的基础。此外，根据近年来大规模人类肿瘤基因研究资料的不同阶段的比较生物学研究，提示肿瘤是一种细胞生长发育异常的分子网络病，脱离整体而孤立地强调单基因的作用是片面的。目前对于晚期患者，单靶点靶向药物可能面临耐药的挑战，因此晚期肿瘤的多靶点整合治疗依然是未来研究的重要方向。

可以预见，今后的肿瘤治疗领域无疑将会有愈来愈多的创新产品问世，这些新技术新产品将不断地充实到人类防癌抗癌的新型武器库中。但我们更应该清醒地认识到，任何单一的药物和技术，即使是最新的技术产品也难以对中晚期肿瘤的治疗产生“革命性与颠覆性的疗效”。而最佳的解决方案应该来自整合之集大成者，包括现代新药新技术与常规传统技术的整合，宏观技术与微观技术的整合，传统中医与现代西医的整合，各类医疗理念的整合，多元技术手段的整合，多学科技术团队的整合，等等。

建立在以复杂系统科学理论的整体整合治疗是对当今建立在“线性还原论”为方法论基础的现代医学战略上的拨乱反正。如何把人类几千来探索总结出来各种经验技术方法及理论成果，整合成具有整体观的、实效的、人性化理论技术和方法。来源于循证医学的临床指南指导下的占主流治疗的针对癌症的治疗无不充满不确定性，以因果概率性关系为循证依据的医学决策均存在不同程度的疗效不确定性，甚至生命的代价，在科学技术如此鼎盛的今天，难道没有办法可避免吗？回答是肯定的，我们要从医学模式上进行彻底变革，首先要设法摒弃各种“粗暴”的治疗手段，尤其是大范围手术切除，常常伤害过大，得不偿失，所解决仅仅肿瘤局部问题，不但解决不了肿瘤学问题，还带来手术创伤等各种并发症，最为重要的是，肿瘤局部目前已有许许多多损伤少甚至无损伤的取代方法。放射治疗及化疗的毒副作用是剂量依赖性的，可通过剂量的控制而不至于对人体产生过大的伤害。无论历史上还是近代产生了许许多多微创无创的抗击肿瘤的方法，可惜被所谓的“医疗规范”而置之度外，而作为“替代医学”不为广大医务工作者所采用。根据我们微无创整合医疗原则，只要是被证明对人体可做到无不可逆上害的各种疗法，依据优势互补的原则，均可作为癌症选择的整合治疗方法。

4.1 对“规范治疗”的反思

所谓规范治疗，简单地说就是要遵守治疗原则。一般来说，这些治疗原则是通过国内外多年的临床研究得出的公认的结论。遵守原则治疗肿瘤似乎是医生最应该遵守的规范，绝对不会犯错，即使有问题也找不上我，因为我是按照规范和原则来治的，但是问题来了，过于强调规范治疗，容易让医生陷入教条主义，每个人的基因、体质都不一样，一个治疗方案用在了所有患者身上，治疗的效果肯定有好有坏，如果效果并不好，不按照患者的个性化的体质调整方案那就违背了治疗有利的原则。但是现实生活中，对于医生来讲也确实比较为难，如果不按照书本，不按照规范去治疗，一旦出了问题，就会百口莫辩。所以很多医生为了避免“风险”就会选择“规范治疗”。

在循证医学一统天下，疗效无法预警，易导致“过度治疗”或“治疗不足”甚至“伤害治疗”的当今，在不违背现有临床原则以及符合伦理原则，制定微无创整合治疗方法，既不产生“过度治疗”或“治疗不足”甚至“伤害治疗”，又能获得更大的效果必须遵守以下策略：在肿瘤治疗过程中，要把局部治疗和全身治疗结合起来，有理有利有节、趋利避害。何为理？“有理”就是增加疗效的确定性：通过基因测序、循证医学、PDX模型、临床经验、临床试验等方法，找到明确有效方法或药物优化组合、给肿瘤治疗做出精准选择，让治疗少走弯路，这种方法可以使治疗的准确率达到70%以上，但是如果单凭循证医学经验的话只能达到20-50%左右。“有利”，就是要权衡医生制定的治疗方案对患者一定是有所获益的，是不是有利医生要细心去观察、去询问患者的体验和感受。一方面医师要密切观察比如胃口、体力有没有改善，疼痛有没有缓解等，如果有改善那就说明治疗方案是有利的，更重要的是建立大数据库，运用数字挖掘技术建立智能预警模型，提高决策能力。“有节”就是各种治疗方法要有节制，即各种治疗总体上要“损伤性控制”，不能因为某种药物对患者有作用大量使用，这样的后果只会让患者产生不可逆的损伤性，远超出了身体的修复能力，从而不利于病情的恢复，要符合可逆性干预原则。应该不同的阶段采取不同的剂量或强度用药。

4.2 “多元化”、”多维度”优势互补原则

癌细胞数量巨大，每立方毫米有100万个细胞，每立方厘米有高达1亿细胞，人体中只要发现影像学水平的肿瘤，即其细胞不计其数，且癌细胞具有时空的异质性。要想取得抗癌的胜利，必须针对癌细胞的共性治疗，并非特异性治疗，诸如现代医学中针对某一特定一个或多个分子靶点的分子靶向药，以及现代被寄以巨大希望的特异免疫治疗，如CAR-T治疗，针对癌细胞某一特异抗原设计的免疫治疗方案，癌细胞时空异质性，针对某一特定细胞的抗原，难以彻底消灭同一个体肿瘤，更不说不同的个体，同一种抗原的表达几率不到1%。唯有针对癌细胞的共性治疗，方可能取得抗癌的胜利。癌细胞与正常细胞系出同源，但癌组织块及细胞内部由于存在组织结构紊乱，抵御各种理化及药物的损伤能力下降，其进化适应能力也下降，癌症的治疗正是通过利用癌细胞与正常细胞这些差异特点，通过多元化的各种干预方法，扩大正常细胞与癌细胞的差距，促使癌细胞的死亡，而正常细胞不至于过重损伤而造成不可逆的恢复。正常细胞具有强大的适应性，为了安全起见，一般采用的治疗强度，早期不宜过强，治疗方法不宜过多，一方面便于观察患者的承受能力，不断增强其适应能力，另一方面，通过锻炼，促使正常细胞与癌细胞差距的扩大，便于癌细胞的清除。因此，采用多元化微无创抗癌的治疗方法，适宜采用阶梯式治疗原则。

4.3“ 一线、二线、三线”化疗药物的使用

对于化疗药物，并不支持一种方案反复使用6-8个疗程，要根据患者的身体状况调整用药，另外将抗癌药物分成阶梯型的一线二线三线四线等。不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。这个化疗方案用完之后病人如果没有效果，或者有效，但是一段时间后疾病又复发进展了，再用的化疗方案就是二线化疗方案。二线方案如果没效，可以再选择第三个方案，这第三个方案就是三线化疗方案，以此类推。为什么要反对这么治疗呢？因为患者的生命、体质和时间都是有限的，你不能将患者的身体当成试验品，一个一个地去试，而应该通过基因检测而认定患者对哪种药物最敏感，也就是说有针对性的治疗。

5微无创技术方法

迄今为止，已证实可用于癌症治疗药物及技术方法不计其数，但不外乎两种，从起作用主要方式一个是局部治疗，一个是全身治疗。局部治疗，我们称之为局部肿瘤消除，比如手术切除，通过开刀将肿瘤切掉，各种消融治疗，还有精准放疗，通过放射性治疗将肿瘤杀死。而全身性治疗就是对全身有效的治疗，因为肿瘤是全身性疾病，加之有些病人癌细胞已经转移，所以依靠局部治疗是不行的，仍需需要全身治疗。比如分子靶向治疗，让病人应用各种药物，这些药物在体内发挥全身性的作用，既杀伤局部肿瘤又杀伤远处可能存在的比较小的转移病灶或者微量的肿瘤细胞。局部治疗与全身治疗并不是绝对的分开，有效的全身治疗，同时也是很好的局部治疗；同样，有效的局部治疗对全身情况改善具有重要意义。

5.1 全身性干预治疗

精准单药小剂量治疗：现代西医全身性治疗最为常用的化疗，基本大多数肿瘤治疗方案中都包含化疗，尤其是血液恶性肿瘤，化疗占有非常重要的地位，但对于实体肿瘤，其获益率并非如此，各种实体肿瘤临床指南的有效率20-60%，基因测序可把化疗的有效率提高到70%-90%。现实中，各种观念的并成，造成治疗上不同程度的混乱，尽管肿瘤个性化治疗得到绝大多数人的共识，但在现实治疗中存在的“机械”、“教条”现象比比皆是，仍然沿用各种所谓基于“大剂量足够疗程”的“治疗方案”，张口闭口“临床指南”，仍然沉醉于循证医学的“科学性”中，但现实的效果却不令人苟同。我们主张多元化微无创整合治疗，在基因测序或PDX模型药敏试验的指导下，采用的方法而是小剂量单药化疗，确保疗效，副作用少且可逆，与其他各种治疗相配合，优势互补，力争达到最大疗效而不自伤。

分子靶向治疗 分子靶向药物是指只针对人体细胞内的特定分子发挥治疗作用的药物，它针对导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、凋亡基因等，分子靶向治疗从分子水平来逆转肿瘤的恶性生物学行为，抑制肿瘤细胞生长，往往只能作用少数表达特定靶点癌细胞，而不表达的癌细胞则无效，临床上往往仅少数的癌症表现为有效甚至使其完全消失，多数因癌细胞的异质性，并非所有癌细胞表现同一靶点，这就决定靶向药的局限性，尤为重要的是，靶细胞作用细胞的分裂，对正常细胞的抑制造成的副作用同样不可忽视。

全身热疗：肿瘤全身热疗也是重要的全身治疗方法，癌细胞基于自身内部结构的紊乱，对热的抵御能力下降，但对热的耐受，不同的癌细胞表现不为一样，多数癌细胞在43℃度温度下死亡，但少数癌细胞在很高的温度甚至下能生存下来，因此必须与放化疗及其他多种治疗的结合，促使癌细胞的死亡温度下降，才能在低于人体正常耐受的温度下消灭癌细胞，另一方面，采用阶梯式治疗方法，也是促使人体对热的耐受力提升，使人体能适应更高的热，拉开正常机体与癌细胞死亡温度差，便于促使癌细胞的死亡，而正常细胞不自伤。三氧氧化治疗基于癌细胞过氧化氢酶的缺乏，使癌细胞抗氧化能力的缺乏，导致癌细胞的死亡，许多中药制剂，也具有氧化功能，与中药相结合，有协同作用。

核素治疗：肿瘤核素治疗，利用癌细胞吸收放射性物质（如131I治疗甲状腺癌），或通过特异性抗原抗体吸附（肽受体核素治疗神经内分泌肿瘤等），达到细胞内照射而消灭癌细胞，俗称“生物导弹”。关键在于特异性抗原与癌细胞特异性结合，往往缺乏有效的特异性抗原及异种蛋白抗原性导致被抗体中和，往往疗效不尽人意。

营养代谢与生酮治疗：肿瘤代谢和肿瘤营养逐渐成为基础与临床的研究热点，肿瘤细胞最主要的能量来源是葡萄糖，随着瘤体的迅速增大，能量供应不足以满足增殖需要，因而肿瘤细胞通过生成新生血管、提高葡萄糖转运速度、加快糖酵解等方式增加能量摄入，这种由基因突变和线粒体缺陷导致的代谢异常是肿瘤细胞区别于机体正常细胞最为显著的能量代谢特征，因而减少碳水化合物可以选择性切断肿瘤细胞的能量供应，从而破坏瘤体微环境，达到抑制肿瘤生长的目的。营养代谢治疗原理同样是利用癌细胞营养能量代谢与机体正常细胞的差异而发挥其抗癌效果。生酮饮食被应用于临床，氨基酸代谢的差异也被用于癌症的治疗，但都缺乏深入的研究，未能彰显其巨大治疗意义。

免疫治疗：非特异性免疫(nonspecific immunity)又称先天免疫或固有免疫。它和特异性免疫一样都是人类在漫长进化过程中获得的一种遗传特性非特异性免疫是人类在长期进化的 过程中逐渐形成的一种免疫能力，包括 皮肤黏膜的阻挡作用，体液中杀菌物质 的杀灭作用及某些白细胞的吞噬作用等。目前非特异性免疫治疗所指的是运用各种免疫因子联合疗法、免疫佐剂等，增强人体免疫力，应该很有前景的治疗，但事实上并非如此，目前常用的非特异性免疫方法，并不能提高免疫，所采用的方法盲目的，缺乏有的放矢，关键在于癌症机体整体免疫功能的评估及生态重建缺乏有效的方法，而使得最有希望的解决肿瘤的免疫方法而被轻视。

特异性免疫是指当病原体或者病原体的某种特征物(抗原）侵入人体后，引起人体产生专门抵抗该病原体的物质(抗体)来消灭、排除这种病原体的一种免疫，是出生以后才逐渐形成的后天性免疫，而且免疫能力因人而异。人体免疫系统对细胞癌变的错误反应是肿瘤发生和发展的重要原因。如何纠正肿瘤的错误免疫反应同时诱导免疫系统产生相应的抗肿瘤免疫效应是治疗肿瘤的关键。T-plus免疫细胞疗法以肿瘤免疫学理论为依据，生物学理论为科技手段，应用来自健康人体的免疫细胞制备具抗肿瘤作用的免疫T淋巴细胞治疗恶性肿瘤。为了能在患者体内建立起抗肿瘤微环境，让免疫系统知道肿瘤的存在以及诱导肿瘤特异性免疫细胞的产生，研究证明，T-plus免疫治疗不仅纠正肿瘤患者的错误免疫反应，而且成功建立机体抗肿瘤微环境，诱导产生免疫系统的特异性和非特异性抗肿瘤效应。多重的抗肿瘤免疫机制有效地抑制肿瘤的发展，提高自身免疫系统的肿瘤排斥效应，防止肿瘤的复发和转移，显著延长患者的生存期。T-plus细胞免疫治疗具有其它免疫治疗的特点：I）高度个体化的治疗方法。T-plus应用病人自身的抗原，产生的抗肿瘤效应是个体特异性的；II) 用健康人的细胞备制具抗肿瘤作用的T细胞，而不用病人自身的细胞；III）同时产生主动免疫与被动免疫的抗肿瘤效应；IV）不仅产生特异性抗肿瘤免疫，同时产生非特异性抗肿瘤免疫；V）免疫增效作用激发机体肿瘤排斥效应。T-plus诱发的多重的抗肿瘤作用，大大提高了治疗肿瘤的效果。肿瘤免疫治疗CAT治疗。

氧化治疗：三氧疗法（也称臭氧疗法）是使用医用氧气、水或油作为载体，将定量的三氧经口服、皮下注射或直肠、阴道灌注作用于人体。可以单独应用，也可与传统疗法配合使用。三氧治疗利用三氧的氧化能力，历史悠久，可以诱导机体释放肿瘤坏死因子 ；可以杀灭肿瘤商务病毒，提高免疫力 ；在体内反应形成过氧化氢  杀灭癌细胞 ；促进外科伤口愈合  减轻副作用 ；增强肿瘤对放化疗的敏感性 ；有研究证明自血疗法后干扰素提高7-8倍。

5.2 局部治疗

所谓局部治疗针对肿瘤所在的部位或区域，运用外科手术切除或物理化学的方法，试图局部控制抑制或消灭肿瘤。目前最为常用的方法是外科手术，用手术刀治病的历史悠久，只是在近代得到极大的发展，在现代科学技术的支撑下，外科技术已达到“登峰造极”的水平，已“无所不能”，但癌症是全身性疾病，表现为癌症的发生是整个人体系统运行的结果，另一方面，癌细胞多半随血流进入全身，局部治疗仅仅切除所能看到的局部瘤块，血液中及全身其他脏器组织仍可能因此，外科手术切除肿瘤，仅仅是切除裸眼所能看到的肿瘤，但血液中甚至其他脏器的转移灶以10倍甚至100倍的速度增殖，手术不仅解决不了肿瘤学问题，往往带来各种相关并发症甚至生命危险，尤其以外科手术为代表的局部治疗，具有较高的去除恶性肿瘤的能力。

外科切除:许多实体肿瘤最为突出的表现在肿瘤局部生长迅速，出现各种局部表现，早在公元元2000多年就有外科手术切除的历史记载。手术作为治疗肿瘤的最有效方法已经有近200年的历史。1809年，美国人EphraimMcDowell切除了一个约10.2kg的卵巢良性肿瘤，从而开创了肿瘤外科治疗的历史，但那时尚未形成一个肿瘤外科的治疗原则和理论体系，肿瘤外科只是个案行为。在近代麻醉、消毒技术的支撑下，得到极大的发展，尤其现代科学技术的支持下，已“无所不能”，成为许多早中期甚至晚期癌症治疗的“理所当然”首选。近年来，肿瘤学理论的深入研究，使人们认识到肿瘤是全身性疾病，表现为肿瘤的形成是全身原因造成的，另一方面癌细胞全身移行转移，即使3mm的癌灶，外周血即可检测到肿瘤，外科手术切除无法解决癌症肿瘤学根本问题，相反，但外科手术的创伤性及人体器官的切除，反而带来相当多的相关并发症，有事甚至致命。这不得不促使人们的反思，作为癌症局部或区域治疗的外科手术治疗应深刻的反思，尤其是目前出现诸多微无创的癌症局部治疗方法，同样可达到局部消除肿瘤的目的，且无外科手术并发症和创伤。随着全身治疗有效性的不断提升，外科手术的方法地位将会遇到极大的挑战。当然，外科手术可确切切除肿瘤及周围转移灶，其效率高，尤其历史经验充足，尤其对于低转移能力的“巨大”肿瘤仍有一定的价值。

动脉灌注栓塞化疗：动脉灌注栓塞化疗通过导管技术找到肿瘤的供养动脉，把抗癌药和栓塞剂直接注入肿瘤组织。一方面将高浓度的药物直接作用于局部， 发挥最大的抗肿瘤作用，对全身毒副作用小，使绝大部分患者能接受治疗；另一方面，将肿瘤的供血血管阻塞，使肿瘤失去血供。目前这种技术主要用于那些失去手术机会或不宜手术的实体肿瘤。受限于当今主流医学的影响，其作用远未发挥，在微无创整合医疗理念的指导下，经动脉栓塞化疗最为适合癌症局部及全身治疗选择的。应改变现有采用的动脉方式，我们在临床实践中，对动脉灌注治疗根据整合医学理念，在具体使用方法上进行调整，对于认为无法治疗的晚期肿瘤进行区域灌注，并不完全采用大剂量的化疗药，而是在基因检测结果的指导小，小剂量单药灌注化疗，保证机体化疗损伤可逆性，同时使用维生素C、抗癌中药针剂、三氧水进行灌注，可持续灌注或留置动脉泵长期的灌注治疗，促使肿瘤缩小甚至消失。正所谓持续多次的灌注，而不是一次性灌注，每次不会造成器官或人体不可逆的损伤，因此这种治疗可反复进行直至肿瘤完全消失。在进行灌注化疗期间，可联合热疗，进一步增强治疗效果。因此，在微无创整合医学，动脉灌注治疗的地位举足轻重。

物理化学消融：肿瘤消融技术利用物理化学的方法，使肿瘤局部达到坏死的目的。一般在影像学引导下对肿瘤进行穿刺，利用微波、射频、激光、热水、冷冻等物理方法或注射乙酸、无水乙醇等化学物质造成肿瘤坏死。因其方法简单方便，在肿瘤局部治疗中的地位日益增强。

组织间放疗：目前国内最为常用的方法为碘125粒子植入治疗，在CT或超声引导下，将发出低能量γ射线的碘125粒子直接植入肿瘤组织内，对肿瘤组织进行持续性瘤内放射治疗、最大程度的毁灭性放射杀伤。粒子放射距离短，对人体器官无严重损伤，尤其适合特殊部位的各种实体肿瘤的局部治疗。

肿瘤深部热疗  肿瘤热疗(hyperthermia)是应用各种热源运用现代医疗科技及ICU技术对恶性肿瘤进行加温治疗的一种方法。有学者称之为“温热治癌”、“高热治癌”、“透热治癌”等。就热疗本身来讲，它是一种纯物理性治疗，热源包括高频电磁波、红外线、超声波、热水浴等。在对机体加温时，由于肿瘤组织自身的组织结构不健全，散热较正常组织慢，使肿瘤组织的温度较正常组织高出5℃～10℃，而恶性肿瘤细胞对高热敏感，结果是高热后肿瘤细胞被杀死或逐渐凋亡，而正常组织不受损伤。

肿瘤光动力学治疗：光动力治疗学或光动力疗法( photodynaminc therapy， PDT) 给临床患者带来了新的希望。光动力疗法是一种联合光、光敏剂和 组织中氧分子，通过光动力学反应选择性破 坏病变组织以达到治疗目的的无创或微创全 新治疗技术。PDT是一门正在研究发展中的 治疗肿瘤和其他良性疾病的新兴医学学科， 是继手术、放疗、化疗及免疫疗法等肿瘤传统疗法之后的又一种肿瘤新疗法。

6、微无创整合治疗临床路径

如何在建立在传统线性因果关系基础上的循证医学、临床指南，在临床实践中一统天下，但不等于必须教条式应用到临床实践中来，如何灵活运用循证医学证据，结合个体特点，从整体上考量，争取最大限度清除肿瘤而不自伤，而不是大范围切除组织器官及大剂量放化疗，伤害身体而不受益。

首先对人体进行全面的评估，了解人体各种生活史及既往身体状况，运用现代各种技术，进行各项检测包括生化检测、影像资料、基因信息、量子医学数据、中医四诊、临床资料以及营养膳食、心理状态及社会、自然环境等，根据现有相应的医学决策，如基因信息，可了解每个个体药理遗传信息特点，对于晚期癌症的选择用药方面，远好于临床指南的敏感性，利用中医四诊，可了解每一个个体体质特点及证型，为全身调节奠定基础。近年来，量子信息也为了解人体各个器官的状况及微量元素的检测提供另一个有效简单实用的路径。

肿瘤是全身出了状况，只有通过多种方式全面了解，整体考量，许许多多的治愈中晚期病人，绝不是化疗放疗及切除所能达到的，而应多层次系统化整体调养，运用多元微无创技术，优化整合，“趋利避害"，多贯齐下，动用一切可用力量，不让癌细胞有喘息机会，力争一举歼灭肿瘤。目前微无创技术针对人体整体系统方法:膳食营养、中，草药、运动、心理调节等，针对肿瘤治疗又分为两种:一种为全身，另一种为局部。全身疗法包括分子靶向治疗、免疫治疗、化疗、全身高热治疗、核素治疗、基因治疗、细胞治疗等。局部或区域治疗包括:手术切除、各种肿瘤消融、局部深部热疗、放疗、电场治疗、光动力治疗等[43]。

在临床决策中，必须充分考虑到整合医学的基本原则。在诊断决策时，特别是遇到老年病、疑难病、急危重症的诊断时，一定要有全局观念、整体观念，即不仅考虑到某个或某些脏器的疾病诊断，还必须考虑到与之可能相关的其他器官病变，以及诸多病变之间的复杂因果关系。而在诊疗决策时更应强调整体观念，绝不能只见树木，不见森林，更不能头疼医头，脚疼医脚。一定要在把握全身各个主要器官病变的总体及其相互关系中制定针对全身病变的各种治疗原则和方案，要顾此及彼，而不是顾此失彼，尤其是关注主要脏器的功能。在应用某一种治疗方案时必须充分考虑到它对该器官及其他器官结构和功能的影响，不能一叶障目，要尽可能地减少医源性损害。

肿瘤大数据管理和共享技术平台针对肿瘤医学数据多病种、多模态、多类型的特点，重点研究统一的肿瘤医学数据描述规范和大数据语义融合框架构建方法，并基于构建的数据标准规范和语义融合框架开发集成数据汇交系统的肿瘤大数据管理平台和协同工作平台，实现对多病种、多来源、多模态数据的有效汇交、集成和实现遵循数据生命周期的科学化数据管理和有效协调机制，并围绕重大疾病应用和转化，最终建设形成覆盖多病种、多来源、多模态、多类型的精准数据群，为构建安全、稳定、可操作的肿瘤大数据平台奠定重要基础，为服务于肿瘤医学应用的异构医学数据分析、处理和利用提供强有力的数据平台保障支撑。