华法林及中药前体

白芷、秦皮、独活、前胡、阿魏、当归、补骨脂、茵陈蒿、蛇床子、川芎、防风等。

华法林

长期以来，华法林一直是临床抗凝治疗的基础性药物。在新型口服抗凝药捷报频传的今天，虽然它具有种种的缺陷（如治疗窗窄、容易受到其他药物、食物干扰以及需要频繁抽血监测），但由于其充足的循证医学证据、使用经验以及低廉的价格，在短时间内华法林的地位还不能完全被取代。

从毒药到救命药

上世纪20年代，北美的牧场主发现他们的牛羊在受到轻微的外伤后出血不止，甚至因此死去。此时正值经济大萧条，畜牧业作为当地的重要经济支柱因此受到重创，更是令当地人民的生活雪上加霜。奇怪的是，这些牲畜并没有感染的迹象，那么是什么导致牛羊大批死去呢？

为了搞清原委，经过一段时间的研究，人们最终发现由于当地天气潮湿，牧草发霉，而牧民不舍得扔掉发霉的牧草，牲畜由于食入发霉的牧草中的一种双香豆素类的物质而导致出血。此后人们对这种物质进行了改造，终于在1948年筛选出了毒性最强的一种衍生物作为老鼠药使用。由于天然的双香豆素的分离以及这种衍生物的研制是WisconsinAlumni Research Foundation（WARF）这个基金会资助的，所以这个强效的老鼠药被称为Warfarin（华法林）。时至今日，华法林依然是某些老鼠药的成分，甚至新闻时有报道由于误食被老鼠药毒死的老鼠肉而导致人类出血的事情。作为老鼠药时，它还有另一个名字——杀鼠灵。后来有个想不开的人想通过吃华法林的方式自杀，但是被送到医院注射维生素K之后居然完全康复了。于是人们开始意识到华法林在一定范围内是安全的，可以作为对抗血栓的药物。

1954年，美国FDA正式批准华法林作为药物应用于人类，但是曾经的老鼠药用在人类身上多少会引起一些顾虑。1955年，美国总统、二战英雄艾森豪威尔突发心梗，医生给总统使用了华法林，无意中也给华法林做了最有效的广告。从此华法林逐渐被人们所接受，并挽救了无数人的性命。

华法林的作用机制

华法林作用原理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II，VII，IX，X）的活化发挥抗凝作用，故华法林可以被维生素K拮抗。

维生素K参与了内源途径、外源途径和共同途径。

由于华法林仅仅抑制凝血因子活化，对已活化的凝血因子无拮抗作用，所以只有当华法林使用一段时间，相关的凝血因子消耗殆尽之后，华法林的作用才能体现出来。此外华法林还可以通过维生素K途径抑制蛋白C和蛋白S的激活，蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，故华法林也有促凝作用。

华法林是香豆素的衍生物，通过干扰维生素K和其还原型之间的周期性转化发挥作用。维生素K通过γ-羧化作用活化维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ参与凝血过程，维生素K的转化周期若被华法林抑制，则诱导肝脏产生部分脱羧基蛋白，促使凝血活性降低。华法林口服90min后达到血药浓度峰值，半衰期36～42h，主要在肝脏代谢，肾脏排泄。

华法林的用法和监测：当前华法林用法复杂麻烦，用药2-7天后才出现抗凝作用。可与维生素K合用，一则发挥华法林活血功能，二则防治并发症。也可间断使用双香豆素等替代。

华法林的药效受到多种药物和食物的影响，有一些食物、药物减弱华法林的作用。比如绿色蔬菜、蛋黄、猪肝富含维生素K，所以经常食用这些食物会摄入大量维生素K，反而会减弱华法林的作用。

华法林是一种通过拮抗维生素K发挥抗凝作用的药物，大量摄入维生素K量含量较高的食物（如：西兰花，大蒜，菠菜，动物肝脏等）会影响华法林的药效；因此，在服用华法林期间应尽量保持平衡以及相对稳定的膳食习惯，不要随意调换蔬菜的种类和数量，以减少饮食对华法林药效的影响。在服用华法林期间，还应避免酗酒等。

华法林的接班者——新型口服抗凝药（NOAC）

近些年来，新型口服抗凝药层出不穷，这些新药共同的特点是抑制单一的凝血因子（如X因子抑制剂阿派沙班、利伐沙班、依度沙班，II因子抑制剂达比加群酯），且受食物、药物影响小，个体差异小，无需常规监测。目前的一些临床试验已经初步证实了它们的有效性和安全性，国外指南目前也开始推荐这些NOAC作为部分人群的一线抗凝药物。

(一) 结构及分布

香豆素类(coumarins)是一类具有芳香气的天然产物，是药用植物的主要活性成分之一。香豆素类成分广泛分布于植物界，如伞形科、芸香科、菊科、豆科、兰科、茄科、虎耳草科、木樨科等植物中。含有香豆素化合物的常见中药有白芷、秦皮、独活、前胡、阿魏、当归、补骨脂、茵陈蒿、蛇床子、川芎、防风等。

香豆素类化合物的母核是由顺式-邻羟基桂皮酸分子内脱水所形成的内酯，称α-苯并吡喃酮(benzo-x-pyrone)或1,2-苯并吡喃酮(benzo-1,2-pyrone)，系由苯丙素类在生物体内衍生而成。它们中的一部分在生物体内是以邻羟基桂皮酸苷的形式存在，酶解后苷元邻羟基桂皮酸立即内酯化而成香豆素。

香豆素类化合物按其基本的环状结构形式可分为四类：简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素类、其他香豆素类。香豆素类化合物具有多方面的生理活性，如抗凝血、止血、抗真菌、防辐射、镇咳平喘和抗癌等作用。

(二)理化性质

天然游离的香豆素通常为结晶固体，具芳香气，有一定的熔点，小分子具有挥发性，可随水蒸气蒸馏，并能升华。但香豆素与糖结合成苷后则无香气，也不能升华。

游离的香豆素类能溶于沸水，不溶或难溶于水，但可溶于石油醚、苯、乙醚、三氯甲烷或乙醇等有机溶剂中。

香豆素的苷类能溶于水、甲醇、乙醇、氢氧化钠溶液，难溶于苯、乙醚等小极性有机溶剂。天然游离的香豆素及其苷类均能溶于氢氧化钠(钾)溶液。

香豆素类成分用热稀碱液处理，其内酯环可缓缓水解开环生成顺式邻羟基桂皮酸盐而溶解成为黄色溶液。如果再酸化生成的游离顺式邻羟基桂皮酸，由于该结构极不稳定，可闭环重新内酯化，得到原来的香豆素而不溶于水。如果香豆素长时间地放置在碱液中，则顺式盐可以转变为反式盐，此时，再经酸化也不能环合为内酯。内酯结构在碱性条件下开环后可与羟胺生成异羟肟酸，再与三氯化铁生成有色化合物。

香豆素本身无荧光，但它的羟基衍生物在紫外光照射下呈现蓝色荧光，特别是在碱性溶液中荧光更为显著，此系香豆素母核的C7位上引入含氧取代基的结果。但7-羟基香豆素再引入一个羟基，常使荧光减弱，如6,7-二羟基香豆素，荧光就较弱；7,8-二羟基香豆素则荧光消失。

香豆素是自然界重要的一类有机天然化合物，广泛存在于多种植物、微生物中。香豆素类化合物具有抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗炎、抗氧化、抗凝血等多种生物活性和广泛的临床用途，但在啮齿类动物中存在明显的毒性作用。研究发现香豆素类化合物的毒性在不同动物及其不同器官中具有明显的差异，高剂量口服给药更容易产生毒性反应。该文通过对近 60 年来国内外文献的研究分析，重点综述香豆素类化合物诱导的肝毒性、肺毒性等，并对其可能的机制进行探讨，发现香豆素类化合物的毒性具有代谢差异和物种差异，大鼠的肝脏和小鼠的肺更容易受到香豆素影响，且毒性反应多发生于香豆素体内代谢的第 2种代谢途径。以此提出安全性思考，评价香豆素对人体的影响，发现香豆素在正常暴露水平下，人体不太可能产生肝毒性；并且提出在评估香豆素毒性时应谨慎考虑因模型动物体内代谢方式的不同而导致的物种差异。以期为香豆素类化合物临床研究与合理使用提供借鉴，提高对香豆素类药物的合理使用。